Регулация на метаболизма на гликогена при човека.Заболявания свързани с нарушения на гликогеновия метаболизъм

Гликоген-резервен полизахарид

Гликогенът е хомополизахарид, изграден от глюкозни остатъци, свързани, чрез a-1,4-гликозидни връзки, като на всеки 8-14 остатъка има разклонения, свързани към главната верига чрез a-1,6-гликозидни връзки Гликогеновата молекула съдържа около 120 000 глюкозни остатъци. Гликогенът има един редуциращ край (със свободна НО-група при С1) и много нередуциращи краища (със свободни НО-група при С4).

Гликогенът е резервен полизахарид в животни и човек, гъби и бактерии. В човека и животните присъства във всички клетки, но най-значими гликогенови запаси има в черния дроб (около 10 % от теглото му) и в скелетни мускули (около 1 – 2 % от теглото им). Съхраняването на глюкоза под форма на полимери силно намалява вътреклетъчното осмотично налягане, което би съществувало, ако се съхраняваше в мономерна форма, тъй като осмотичното налягане е пропорционално на броя на разтворимите молекули в даден обем.

Разграждане на гликоген-гликогенолиза
Хидролитно разграждане на гликоген

При човека е слабозастъпен. Първоначално гликогена се разгражда от слюнчената a-амилаза, която къса a-1,4-връзки, като се получават линейни или разклонени фрагменти наречени декстрини. В тънките черва действа панкреатична  a-амилаза. Тя разгражда гликогена до дизахариди и тризахариди.Тези олигозахариди и декстрините се разграждат по-нататък от

a-1,4-глюкозидаза (малтаза), която като екзоензим хидролитно отделя по един глюкозен остатък от веригата, късайки a-1,4-връзки и деразклоняващ ензим, премахващ разклоненията (разкъсва хидролитно a-1,6- и 1,4-връзки).

Получените глюкозни молекули се абсорбират в тънките черва и транспортират чрез кръвообращението до клетките

Фосфоролитично разграждане на гликоген

Вътреклетъчното разграждане на гликоген (гликогенолиза) се извършва под действие на 3 ензима:
1) гликогенфосфорилаза
2) деразклоняващ ензим, действащ като глюкантрансфераза и амило-1,6-глюкозидаза
3) фосфоглюкомутаза.

Фосфорилазата откъсва един по един глюкозни остатъци от нередуциращи краища  и ги превръща в глюкозо-1-фосфат – докато стигне до 4 или 5 остатъка преди разклонението. Глюкантрансферазата прехвърля фрагмента от остатъците от по-малкия клон  към главната верига, за да действа върху нея отново фосфорилазата. Амило-1,6-глюкозидазата хидролитно отделя остатъка в разклонението  като глюкоза.

В черния дроб под действие на фосфоглюкомутаза глюкозо-1-фосфат изомеризира до глюкозо-6-фосфат. Реакцията е обратима. Глюкозо-6-фосфат може да се използва в гликолизата или в пентозо-фосфатния път, или под действие на глюкозо-6-фосфатаза може да се превърне в глюкоза в зависимост от нуждите на клетката и на организма. Получената глюкоза може да бъде отделена в кръвта за транспорт до нуждаещите се органи, и най-вече – мозък и еритроцити.

Мускулите и други тъкани нямат глюкозо-6-фосфатаза, така че там глюкозо-6-фосфат не може да се превърне в глюкоза, която да излиза в кръвта.

В черения дроб се получава глюкоза, а в периферните тъкани – пируват.

Синтеза на гликоген-гликогенеза

Синтезата на гликоген (гликогеногенеза) не е просто обръщане на гликогенолизата, а отделен път с други ензими.

Синтезата на гликоген започва с активиране на глюкоза до УДФ-глюкоза. То протича, както следва:

1.Хексокиназа в мускулите или глюкокиназа в черния дроб активират глюкозата до глюкозо-6-фосфат като пренасят фосфатна група и част от енергията на АТФ върху глюкозата

2.Фосфоглюкомутаза превръща глюкозо-6-фосфат в глюкозо-1-фосфат (обратима реакция).

3.УДФ-глюкозопирофосфорилаза активира допълнително глюкозния остатък. Директното превръщане на глюкозо-1-фосфат в гликоген и фосфат е ендергонична реакция. Тя може да стане термодинамично възможна, ако се съчетае с друга екзергонична реакция или реакции. За целта УДФ–глюкозо пирофосфорилазата катализира взаимодействието между глюкозо-1-фосфат и УТФ . Получават се УДФ-глюкоза и пирофосфат. (DGo‘ е около 0 kJ/mol) и би трябвало да е обратима реакция, но тъй като последващата хидролиза на пирофосфат под действие на пирофосфатаза е силно екзергонична реакция, тя осигурява протичането на цялостния процес.

За синтезата е необходим зародиш (къса олигозахаридна верига от поне 7 глюкозни остатъци, свързани чрез a-1,4-гликозидни връзки). Този зародиш се образува с помощта на два ензима: тирозин гликозилтрансфераза и гликогенин (автогликозилиращ се ензим).

Тирозин гликозилтрансфераза пренася глюкозен остатък от УДФ-глюкоза върху фенолната група на Тир в специален белтък гликогенин и с това поставя началото на образуване на гликогенов зародиш . След това гликогенин, който е самогликозилиращ се ензим автокаталитично добавя още няколко (до 7) глюкозни остатъци от УДФ-глюкоза. Полученият къс фрагмент е именно зародишът, необходим за действие на гликоген синтазата. В скелетни мускули гликогенин остава свързан в центъра на гликогеновата молекула. В черния дроб гликогеновите молекули са много повече от гликогениновите и се предполага, че гликогенинът се отделя и използва неколкократно.

Гликоген синтазата удължава веригата като добавя един по един глюкозни остатъци от УДФ-глюкоза към нередуциращия край на веригата, образувайки a-1,4-гликозидни връзки.Когато веригата нарасне до 11 остатъци, разклоняващият ензим (амило-[1,4-->1,6]-трансгликозидаза) пренася фрагмент от 7 остатъци от края на веригата към С6-ОН група на глюкозен остатък от същата или друга верига.
Регулация на гликогенолиза и гликогенеза

Гликогенфосфорилазата е регулаторният ензим на гликогенолизата, а гликоген синтазата – на синтезата на гликоген. И двата ензима катализират неравновесни необратими реакции. И двата се регулират чрез алостерично повлияване и чрез ковалентно фосфорилиране-дефосфорилиране Като алостерични ефектори действат АМФ (активатор на фосфорилаза b) и глюкоза (инхибитор на фосфорилаза a). Фосфорилаза a е активната форма, а фосфорилаза b – неактивната

Хормоналната регулация на метаболизма на гликогена се осъществява от хормоните глюкагон, адреналин и инсулин.Гликогенфосфорилазата се активира от глюкагона, адреналина и кортикостероиди, а гликогенсинтетазата  от инсулина.

Глюкагон и адреналин

Глюкагонът е полипептид  съставен от 29 АК-остатък. Той стимулира гликогенолизата в черния дроб и освобождаване на гликоза в кръвта. Това е механизъм чрез който черния дроб отдава глюкоза за работата на силно глюкозозависими органи като мозъка. Глюкагонът се отделя от a-лангерхансовите острови на панкреаса. В мускулните клетки където също се натрупва гликоген,гликогенолизата се активира от адреналин и освободената глюкоза се използва за собствените нужди на мускулните клетки.Адреналинът и други кортикостероиди, като норадреналин, образуват така наречената група на катехоламините.Те се отделят от сърцевината на надбъбречните жлези.Функцията им е да активират гликогенолизата в мусколите и черния дроб.Усилената гликогенолиза в мусколите води до натрупване на млечна киселина и увеличаването и в кръвта.

Прицелните клетки притежават 2 рецептора за катехоламини- a и b. Свързването с b-рецепторите води до активиране на аденилатциклазата, а свързването с  a-рецепторите има за резултат освобождаването на Ca2+ в клетката. Глюкагонът и адреналинът се свързват към съответния рецептор на повърхността на мембраната и предизвикват каскада от реакции в клетката, която води до фосфорилиране на гликогенфосфорилазата и следователно нейното активиране. При свързването на хормона към мембраната се актира G- белтък, като  GDP в активния му център се замени с GTP. Той от своя страна активира аденилатциклаза и следователно синтезата на ц.АМР. За целта се използва АТР. ц.АМР предизвиква модификация в протеинкиназа А и тя от неактивна става активна. Тя от своя страна активира киназа на фосфорилазата.Тя фосфорилира два ензима: първо фосфорилира гликогенфосфорилаза в / неактивна форма/ до гликогенфосфорилаза а/активната форма/ и съответно индуцира гликогенолизата; второ фосфорилира гликогенсинтетаза а /активната форма/, като  я превръща в гликогенсинтетаза в /неактивна форма/. Крайния резултат е активиране на катаболизма на гликогена  и инхибиране на анаболизма. ц.АМР след прекратяване на хормоналния стимул се разгражда от специфична фосфодиестераза
Киназата на фосфорилазата е голям ензимен комплекс, изграден от 16 субединици a4b4g4d4. Каталитични функции има g-субединицата, а останалите упражняват регулаторен контрол. a- и b-субединиците се фосфорилират-дефосфорилират от протеин киназа А. d-Субединицата е Ca2+-свързващ регулаторен белтък, наречен калмодулин. Той се среща и като свободен белтък, и като участник в ензимни комплекси. Действа като рецептор на Ca2+ в клетката, отговаряйки на промени в концентрацията му и повлиявайки активностите на голям брой ензими. Тук свързването на Ca2+ към калмодулиновата субединица на киназата на фосфорилазата променя конформацията на комплекса – прави го по-активен да фосфорилира фосфорилазата. Ca2+ активира и двете форми (а и b).

Хормони като глюкагон и адреналин, които увеличават цАМФ, предизвикват активиране на гликоген фосфорилазата чрез активиране на киназата на фосфорилазата и инхибиране на фосфопротеин фосфатазата. Инсулин има обратен ефект върху фосфорилазата чрез активиране на фосфопротеин фосфатазата, която дефосфорилира и активира гликоген синтазата и  се инхибира от цАМФ
Инсулин

Инсулина е полипептид от 51 АК подредени в 2 полипептидни вериги.Биологично активните форми на хормона са агрегати от 2,4 или 8 субединици свързани с Zn2+ . В здрав човек още по време на хранене и след него от b-лангерхансовите островни клетки на панкреаса се отделя инсулин, който е от съществено значение за въглехидратната, мастната и белтъчната обмяна в черния дроб, мускулната и мастна тъкан. Образно той може да се сравни с ключ, който превключва обмяната към използване на глюкоза в тъканите и запасяването на излишъците от нея като гликоген в черния дроб и мускулите или триацилглицероли (ТАГ) в  мастната тъкан.

ТАГ – триацилглицероли, АК – аминокиселини, ВМК – висши мастни киселини, ХМ – хиломикрони, ЛПМНП – липопротеини с много ниска плътност.

Глюкозата, постъпваща в кръвообръщението от червата, се използва за енергия от мозък, мускулите, еритроцити и от самия черен дроб. При наличие на глюкоза в черния дроб работят гликолизата и цитратният цикъл. Освобождава се и се натрупва достатъчно енергия под форма на АТФ. Работещият ПФП осигурява редуциран НАДФН за различни синтези. При наличие на достатъчно енергия излишъкът от глюкоза се превръща в запаси. Чрез гликогеногенеза от глюкозо-6-Ф се получава гликоген. Глюконеогенеза не се извършва. Цикълът на Кори, който включва превръщане на глюкоза в лактат в периферните тъкани, последвано от превръщане на лактат в глюкоза в черния дроб, е прекъснат в сито състояние. Лактатът от периферни тъкани дава пируват, който чрез окислителното декарбоксилиране дава ацетил-КоА. От него при наличие на АТФ и редуктори (НАДФН) се получават висши мастни киселини (ВМК). От тях и глицерол-3-Ф, доставен от разграждането на глюкоза, се получават по-дълготрайни запаси – мазнини. Мазнините се изнасят от черния дроб под форма на ЛПМНП (липопротеини с много ниска плътност ) комплекси и се отправят към мастната тъкан.

Инсулина влияе върху въглехидратната, липидната и белтъчната обмяна.

Влияние на инсулина върху метаболизма на гликогена

Инсулинът в черния дроб и мускулите има анаболен ефект по отношение метаболизма на гликоген – усилва синтезата на гликоген по двоен индиректен начин:

1) той намалява вътреклетъчната концентрация на цАМФ като активира фосфодиестеразата. Ниското ниво на цАМФ не позволява фосфорилиране на гликогенсинтазата и тя остава в активно нефосфорилирано състояние.
2) Едновременно с това се инхибира гликогенфосфорилазата. Той активира и фосфатазата, която пък активира гликогенсинтазата чрез дефосфорилиране.

Като алостеричен активатор на неактивната гликоген синтаза b действа глюкозо-6-фосфат. За разлика от фосфорилазата, която се активира само от протеин киназа А, то гликоген синтазата се фосфорилира и инактивира от няколко различни кинази, всяка от които от своя страна се регулира от вторични посредници на хормони като цАМФ, Ca2+, диацилглицерол и други.

Инсулин се свързва към специфичен гликопротеинов рецептор върху повърхността на прицелните клетки.Инсулиновият рецептор непрекъснато се синтезира и разгражда (полуживот 7-12 часа). Синтезира се като една полипептидна верига, както и самият инсулин. От тази верига чрез разграждане и отделяне на излишни участъци се оформят двете субединици. Инсулиновият рецептор е силно консервативен белтък.

Влияние на инсулина за вътреклетъчния транспорт на глюкоза

Инсулинът стимулира мембранния транспорт на D-глюкоза в мускулна и мастна тъкан чрез улеснена дифузия посредством специални преносители. Предполага се, че инсулинът способства да се изведат глюкозни преносители от неактивния вътреклетъчен резервоар в Голджиевите мембрани и да се преместят в плазмената мембрана. Увеличеният им брой в мембраната усилва глюкозния транспорт в клетката. В скелетните мускули инсулинът улеснява навлизането на глюкоза и чрез усилване активността на хексокиназата.

В чернодробната клетка инсулинът благоприятства проста дифузия на глюкоза по концентрационен градиент като индуцира глюкокиназата. Глюкокиназата бързо фосфорилира глюкозата до глюкозо-6-фосфат и така поддържа много ниска концентрация на вътреклетъчна свободна глюкоза.

Влияние на инсулин върху липидната обмяна

Инсулинът има анаболен ефект върху мастна тъкан – стимулира липогенезата в нея като:1) осигурява чрез засилената въглехидратна обмяна ацетил-КоА и НАДФН, необходими за синтеза на ВМК ;2) поддържа нормално нивото на ацетил-КоА карбоксилазата (ацетил-КоА – > малонил-КоА);3) доставя глицерол-Ф чрез въглехидратната обмяна.

Влияние на инсулин върху белтъчната обмяна

Инсулинът има анаболен ефект мърху белтъчния метаболизъм – стимулира белтъчната синтеза и забавя разграждането. (Той стимулира поемането на АК в мускула, ефект, който не е свързан с поемането на глюкоза или с включването им в белтък.). Смята се, че в черния дроб, скелетните и сърдечния мускули инсулинът повлиява белтъчната биосинтеза на нивото на транслацията на иРНК. В последните години е показана, че инсулинът повлиява синтезата на поне 50 специфични белтъци чрез повлияване промени в съответните им иРНК.
Болести свързани с нарушения в метаболезма на гликогена

Диабет

Диабетът е хетерогенна група заболявания, характеризиращи се с хронична хипергликемия и множество метаболитни, ендокринни и други разстройства, вследствие недостатъчен инсулинов ефект. Според причините за недостатъчния инсулинов ефект диабетът се дели на два главни типа:

І. Инсулино-зависим диабет (ИЗД) или диабет І тип

Наблюдава се при 10% от болните, обикновено се проявява под 30 годишна възраст. Дължи се на недостатъчна продукция или липса на инсулин поради:

1) автоимунно разрушаване на b-клетките в Лангерхансовите острови на панкреаса, предопределено от наследствени и външни фактори;

2) мутации в гена за инсулин – получава се дефектен, неактивен инсулин.

II. Инсулино-независим диабет (ИНЗД) или диабет II тип

Наблюдава се при 90% от болните, обикновено се проявява над 40 г. Дължи се на резистентност към инсулиновото действие в периферните тъкани поради:

1) липса или намален брой на инсулиновите рецептори

2) дефектни рецептори

3) антитела срещу инсулиновия рецептор (рядко)

4) пострецепторен дефект – нарушено е вътреклетъчното предаване на хормоналния сигнал.

И при двата вида се наблюдават хипогликемии(понижено ниво на глюкозата в кръвта) и хипергликемии( завишено ниво на глюкозата в кръвта).

1.Инсулино-зависим диабет (I тип)

Причини водещи до развитието на ИЗД

ИЗД е  автоимунно заболяване, за което предразположението се определя от генетични фактори и от фактори на средата . Главна причина за образуване на автоантитела са мутации в хромозома № 6 и  № 11.

Автоимунната атака срещу b-клетките на панкреаса, произвеждащи инсулин, протича по следния начин:

I. Човек, генетически предразположен към диабета, попада под въздействието на чужд антиген, с близко сходство към компонент от бета-клетките. Процесът започва със силен имунен отговор спрямо чуждия антиген, приличащ на нормалния белтък. Макрофагите, срещнали някъде в организма този чужд антиген, го поглъщат и го представят на хелперните Т-лимфоцити.

II. След това активираните клетки, както и специфичните към чуждия антиген антитела, могат да се пренесат с кръвния ток до панкреаса, където b-клетките имат белтък, приличащ на чуждия антиген. Антителата против чуждия антиген се свързват с b-клетките и с това привличат още макрофаги.Макрофагите започват да представят автоантигена на хелперните Т-лимфоцити. Последните се размножават и имунният отговор се усилва,това води до пълна гибел на b-клетките.

Инсулино-зависимия диабет  се развива постепенно и скрито, в течение на няколко години, докато имунната система не унищожи около 80 % от бета-клетките. Едва тогава се проявяват класическите симптоми. Останалите 20 % клетки се ликвидират значително по-бързо.

Генетичните предпоставки не са достатъчно условие за клиничното развитие на болестта, влияние оказват и факторите на средата. Към тези фактори се причисляват вирусите. Вирусната инфекция може да причини смърт на b-клетките чрез пряко лизиране или чрез предизвикване на автоимунен процес, или чрез нарушение в баланса на клетките от имунната система. У деца, чиито майки са прекарали рубеола по време на бременноста, съществува увеличен риск за развитие на диабет. При повечето деца, генетично предразположени началото на болестта е свързано с вирусна инфекция. Други фактори могат до бъдат токсични увреждания, отравяния, емоционален стрес.

Особености в обмяната при диабет от I тип

При ИЗД не се синтезира инсулин а само глюкагон и адреналин

Всяка тъкан при диабет изпълнява катаболитната си роля, за която е предназначена при гладуване, въпреки че от червата се поемат адекватни или дори увеличени количества глюкоза.

При ИЗД е нарушена е въглехидратната, мастната, и белтъчната обмяна. Хипергликемията предизвиква полиурия, полидипсия и загубата на тегло . Когато концентрацията на глюкоза в кръвта надвиши максималното ниво за бъбречна тубуларна реабсорбция, глюкозата минава и в урината (глюкозурия). Организмът се обезводнява заради усилената бъбречна дейност за изхвърляне на излишната глюкоза с урината (полиурия). Това пък предизвиква неутолима жажда (полидипсия). Глюкозурията води до значителни загуби на калории (4.1 kcal/g екскретирана глюкоза). От биохимична гледна точка хипергликемията е резултат от невъзможността инсулин-зависимите тъкани да поемат глюкоза от кръвта, а също и от усилената чернодробна глюконеогенеза от аминокиселини, получени от мускулните белтъци. Поради недостига на глюкоза като източник на енергия в клетките на мастна и мускулна тъкани, организмът започва безконтролно да разгражда своите мастни и белтъчни запаси.Това води до загубата на мускулна и мастна тъкан и загубата на тегло.  Увеличават се мастните киселини в кръвта, и в черния дроб. Част от тях се окисляват до ацетил-КоА и после до СО2 и Н2О в цитратния цикъл. Но цикълът е със слаб интензитет и поради това е увеличена кетогенезата в черния дроб. Ако кетоновите тела не се използват толкова бързо, колкото се образуват, възниква опасно състояние, известно като кетоацидоза. Това в съчетание с обезводняването може да доведе до кома и дори до смърт .

Всъщност по опасното състояние е хипогликемията, защото се развива много по бързо и недостигът на глюкоза води до бърза смърт на мозъчните клетки, които са силно глюкозо зависими. Хипогликемията може да се причини от физическо натоварване, недостатъчно хранене,алкохолно опиянение,недостиг на контра инсуларни хормони,инжектиране на повече инсулин и др.Симптоми на хипогликемията:изпотяване,треперене,бледост,главоболие,раздразнителност

Особености на метаболизма при инсулино-зависим диабет (І тип) ТАГ – триацилглицероли, АК – аминокиселини, ВМК – висши мастни киселини, ХМ – хиломикрони, ЛПМНП – липопротеини с много ниска плътност.

2. Инсулино-независим диабет или диабет II тип

Причини водещи до развитието на ИНЗД.

Отделя се инсулин, но поради резистентността към него, периферните тъкани не могат да отговорят на инсулиновия сигнал. Инсулинова резистентност може да има на всяко ниво от биологичното действие на инсулина – от началното свързване към клетъчните рецептори до фосфорилиращата каскада, започваща с автофосфорилиране на инсулиновия рецептор. Броят на инсулиновите рецептори в някои пациенти е намален. Гените за инсулиновия рецептор са в хромозома № 19. При други пациенти има нормално свързване на инсулина, но анормални пострецепторни отговори, напр. не се активират глюкозните преносители. Затлъстяването е една от причините за инсулинова резистентност. Факт е, че болшинството от инсулино-независимите диабетици са пълни. Техните инсулинови нива са високи, но не толкова, колкото в пълни хора, недиабетици. Това показва, че наред с резистентността може да има и недостатъчност на b-клетките и често се налага прилагане на външен инсулин за да се намали хипергликемията.

Особености в обмяната при диабет от ІІ тип

Хипергликемията се дължи на слабото поемане на глюкоза от периферните тъкани, особено мускулите. Кетоацидоза обикновено не се развива, тъй като тук няма неконтролируема липолиза в мастната тъкан.

Особености на метаболизма при инсулино-независим диабет (ІІ тип). ТАГ – триацилглицероли, АК – аминокиселини, ВМК – висши мастни киселини, ХМ – хиломикрони, ЛПМНП – липопротеини с много ниска плътнос.

За разлика от по-млади пациенти с диабет І тип, развиващи диабетна кетоацидоза, при по-възрастни пациенти с диабет тип II често се развива хипергликемична хиперосмоларна кома. По различни причини (инфекциозни заболявания, сърдечен инфаркт, забравяне) тези пациенти не са в състояние да поемат инсулин или лекарства, снижаващи кръвната глюкоза. Това влошава хипергликемията и води до загуба на вода, глюкоза и електролити с урината. Намалява се циркулиращият кръвен обем, което от своя страна влошава инсулиновата резистентност и хипергликемията. Освен това по-възрастните пациенти имат по-слабо усещане за жажда и не поемат течности. За няколко дни могат да станат свръххипергликемични (глюкоза > 1000 мг%), дехидратирани и накрая изпадат в комаСмъртността от този синдром е значително по-висока, отколкото при диабетна кетоацидоза.

Терапията цели възстановяване на водния и електролитен баланс и корекция на хипергликемията с инсулин.

Сравнение между диабет І тип и ІІ тип:

Диабетът все още е нелечимо заболяване.Болеста се контролира чрез всекидневно инжектиране на инсулин, строга диета и следене на кръвната захар с помоща на глюкомер.Дори при спазване на всички предписания, дори при редовно инжектиране на инсулин или вземане на специални таблетки, стимулиращи панкреаса, като цяло животът на диабетици се съкращава с 10-20 години. Обикновено 10-15 години след отключването на диабета при пациентите се развиват усложнения. Диабетна ретинопатия-засягат се съдовете на ретината.може да настъпи слепота;Диабетна нефропатия-увреждат се малките кръвоносни съдове на бъбреците и те стават пропускливи за белтък. В урината се появява белтък. Това причинява отоци и високо кръвно налягане; Диабетна невропатия-увреждане на нервите. При хипергликемии глюкозата се отлага по нервите и уврежда тяхната обвивка. Тока се нарушава сетивността;Макроангиопатия- увреждане на големите кръвоносни съдове на мозъка сърцето и крайниците-атеросклероза. Ако се стигне до пълното им запушване може да се получи инфаркт, инсулт или гангрена на краката;Микроангиопатия-увреждане на малките кръвоносни съдове. Най-потърпевши са тези в очите и бъбреците

Гликогенози

Гликогенозите са група наследствени заболявания при които гликогенът е с променено качество или количество . Дължат се на дефекти в различни ензими, участващи в метаболизма на гликоген. Повечето са от тези ензими участват в разграждането на гликоген. Гликогенозите, които засягат главно черния дроб, предизвикват хепатомегалия (увеличен черен дроб) и хипогликемия (ниска кръвна глюкоза). Гликогенозите, които засягат мускулите, предизвикват мускулни крампи и слабост.

Има десет типа гликогенози. Някои от тях са:

Тип Название:
Болест на
Ензимна
недостатъчност
Засегнат
орган
Структура
на гликоген
Количество
на гликоген
I Фон Гирке глюкозо-6-
фосфатаза
черен дроб нормална увеличено
II Помпей a-1,4-глюкозидаза всички
лизозоми
нормална увеличено
III Кори амило-1,6-глюкозидаза
от деразклоняващия ензим
всички
органи
липсващи или
много къси
външни вериги
увеличено
IV Андерсен разклоняващ ензим черен дроб
и други органи
много дълги
неразклонени
вериги
нормално
V Мак Ардл гликоген фосфорилаза мускули нормална увеличено

Болест на фон Гирке (гликогеноза тип І)
Това е най-разпространената гликогеноза. При нея има недостатъчност на глюкозо-6-фосфатаза в черен дроб, бъбреци и чревната мукоза. Клиничните прояви включват хипогликемия сутрин на гладно, лактатна ацидемия, хиперлипидемия (хиперурицемия и подагрен артрит).
Хипогликемията сутрин на гладно се обяснява с недостига на глюкозо-6-фосфатазата, необходима за получаване на глюкоза чрез гликогенолиза и глюконеогенеза. Натрупва се глюкозо-6-фосфат, който е активатор на гликоген синтазата и на УДФ-глюкозо-пирофосфорилазата (глюкозо-6-фосфат е в равновесие с глюкозо-1-фосфат – субстрат за последния ензим). Черният дроб на такива пациенти освобождава малко глюкоза с помощта на амило-1,6-глюкозидазата (деразклоняващ ензим).
Лактатна ацидемия има, защото черният дроб не може да използва лактата ефикасно за глюконеогенеза.
Хиперлипидемия има поради увеличената достъпност на лактат за липогенеза и увеличената липидна мобилизация от мастната тъкан, причинена от високите глюкагонови нива в отговор на хипоглицемията.

Хиперурицемията може да се дължи на увеличено навлизане на глюкозо-6-фосфат в пентозо-фосфатния път, увеличено образуване на рибозо-5-фосфат, усилено образуване на пуринови нуклеотиди и увеличеното им разграждане в черния дроб до пикочна киселина (uric acid).

Лечението включва редовно поемане на въглехидратна храна, за да се избегне хипогликемията, подаване на въглехидрати по време на сън в стомаха чрез сонда, хирургическо преместване на порталната вена и чернодробна трансплантация.

Болест на Помпей – гликогеноза тип ІІ
Това е най-тежката гликогеноза. Дължи се на недостатъчност на лизозомалната алфа-1,4-глюкозидаза. В лизозомите на всички органи се натрупва гликоген с фатални последици. Развива се масивна кардиомегалия и смъртта настъпва поради сърдечно-дихателна недостатъчност рано, обикновено преди 1 година от раждането.

Болест на Кори – гликогеноза тип III
Дължи се на недостатъчност на амило-1,6-глюкозидазната активност от деразклоняващия ензим. Гликоген се натрупва, защото само най-външните клонове могат да бъдат разграждани от фосфорилазата. Настъпва хепатомегалия. Клиничните прояви са близки, но по-меки от тези при болестта на Фон Гирке, тъй като глюконеогенезата не е засегната и хипогликемията и нейните усложнения не са така изразени. По неизвестни засега причини понякога симптомите изчезват в пубертета.

Болест на Андерсен – гликогеноза тип ІV
Липсва разклоняващият ензим. Натрупва се полизахарид почти без разклонения. Смъртта настъпва още първата година след раждането поради сърдечно или чернодробно увреждане.

Болест на Мак Ардл – V тип гликогеноза
Липсва мускулна фосфорилаза. Пациентите страдат от болки в мускулите, не могат да извършват усилена физическа работа, защото мускулните гликогенови запаси не са достъпни за работещите мускули. Поради това в мускула не се образува лактат и няма увеличение на плазмения лактат при работа. Мускулите се увреждат поради недостатъчното снабдяване с енергия и натрупване на гликоген. Недостигът на АТФ се отразява на интегритета на клетъчните мембрани. Поради влошеното състояние на мембраните често срещано явление е освобождаване на мускулни ензими като креатинфосфокиназа и алдолаза, а също и миоглобин. Увеличеното им ниво в кръвта, а дори появата им в урината е признак за смущения в мускулите.

Вашият коментар

Вашият имейл адрес няма да бъде публикуван. Задължителните полета са отбелязани с *

Можете да използвате тези HTML тагове и атрибути: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>